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Journal de Neurochirurgie

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Trois ans après le diagnostic de mélanome métastasé, 94 % des patients développent des métastases cérébrales avec une médiane de survie moyenne d’environ 4 mois. Depuis la mise en évidence de l’intérêt de cibler les protéines mutées de la voie des MAP kinases, plusieurs molécules ont fait leur apparition sur le marché.

Les inhibiteurs de BRAF (vémurafénib et dabrafénib) et de MEK (en aval de BRAF dans la même voie) ont été autorisés par la FDA (en France l’AMM du tramétinib est imminente).

Après avoir démontré leurs intérêts en monothérapie sur la survie globale en comparaison aux cytotoxiques classiques (dacarbazine), des essais ont associé inhibiteurs de BRAF et de MEK pour contrer les résistances aux anti-BRAF seuls avec des résultats encourageants. Problème : le contrôle périphérique de la maladie est contrebalancé par l’incidence élevée des métastases cérébrales qui semblent échapper aux nouvelles thérapies ciblées, et pour cause : il a été montré que le vémurafénib et le dabrafénib passaient très peu la barrière hémato-encéphalique. Ils sont en effet efflués par la barrière hémato-encéphalique (BHE) par l’intermédiaire de protéines d’efflux, P-gp (Phosphate-glycoprotein) et bcrp1 (Breast cancer resistance protein).

Des études préoccupantes in vitro et chez la souris 

S. Vaidhyanathan et ses collègues de l’université du Minnesota se sont intéressés pour la première fois au passage de la BHE par le tramétinib seul ou associé au dabrafénib.

In vitro, ils ont montré que la surexpression de deux protéines d’efflux diminuait significativement le passage du tramétinib seul. En association au dabrafénib, il n’y avait pas de compétition et les deux molécules passaient peu la BHE.

In vivo (souris saine), le taux de passage du tramétinib (administration unique) du milieu plasmatique au milieu cérébral variait de 14,8 % à 73,3 % lorsqu’on inhibait la P-gp. Cette variation d’un facteur 5 était retrouvée après une perfusion continue de 48 heures. En revanche, la bcrp1 ne semblait pas avoir d’impact significatif sur l’efflux du tramétinib in vivo.

Après une perfusion continue de dabrafénib et de tramétinib, ils ont montré un taux de passage 5 fois plus important lorsque la P-gp est inhibée, mais les auteurs notent que comparativement au tramétinib seul, l’association des deux molécules diminue sensiblement le taux réel de passage du tramétinib. Ils avancent l’hypothèse d’une saturation des protéines d’influx.

Il est complexe de mesurer l’impact en clinique de cette première étude, d’autant que les auteurs rappellent le nombre plus élevé de P-gp chez la souris que chez l’Homme. Cependant, ces données apparaissent déjà comme un frein potentiel au succès de ces nouvelles molécules chez les patients atteints de métastases cérébrales de mélanome.

Références : Vaidhyanathan S et coll. : Factors influencing the CNS distribution of a novel MEK 1/2 inhibitor: implications for combination therapy for melanoma brain metastases. Drug Metab Dispos 2014; Publication avancée en ligne le 29 mai 2014.



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