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Journal de Neurochirurgie

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Les méningiomes sont des tumeurs fréquentes habituellement bénignes pour lesquelles la chirurgie est le premier traitement mis en oeuvre. Dix pour cent sont cependant agressifs, de forme atypique (grade II) ou anaplasique (grade III). L'inactivation du gène suppresseur de tumeur NF2(chromosome 22) codant pour la neurofibronine-2 est retrouvée dans 40 à 60 % des méningiomes sporadiques. L'implication d'autres gènes reste à éclaircir, et le développement d'approches thérapeutiques rationnelles reste limité.

Le génotypage à l'échelle du génome entier et le séquençage d'exome permettent à une équipe de l'Ecole de médecine de Yale (CT, USA) d'identifier, en plus de NF2, 4 nouveaux gènes mutés à partir de 50 méningiomes non irradiés (39 grade I et 11 grade II) et d'échantillons d'ADN normal appariés. Les mutations des gènes TRAF7( TNF receptor-associated factor 7), KLFA( Krupple-like factor), AKT1( v-akt murine thymoma viral oncogen homologet SMO ( Smoothened, frizzled family receptors'excluent mutuellement avec celles de NF2, définissant ainsi un groupe « non-mutant NF2». Des mutations de gènes déjà connus pour leur rôle dans d'autres néoplasies sont aussi mises en évidence, dont celles des gènes CREBBP, PIK3CA, PIK3R1, BRCA1et 2 mutations de SMARCB1, qui co-existent avec NF2muté et sont déjà connues dans le méningiome.

Une mutation présente dans près d'un quart des méningiomes
Un nouveau séquençage ciblé des 5 gènes majeurs ( NF2, TRAF7, KLFA, AKY1 et SMO) ainsi qu'une analyse du nombre de copies du chromosome 22 portent sur un échantillon indépendant de 250 méningiomes non irradiés (204 grade I et 46 de haut grade). L'analyse combinée des 300 méningiomes montre que les mutations du gène de TRAF7, enzyme à activité ubiquitine ligase E3 pro-apoptotique, sont présentes dans près d'un quart des méningiomes examinés (n=72) ; souvent en même temps qu'une mutation récurrente du facteur de transcription KLF4, ou que la mutation AKT1 E17Kconnue dans les néoplasies (co-occurrence dans 25 tumeurs sur les 38 méningiomes porteurs de AKT1 E17K). D'autre part, 2 mutations de SMO, connues pour être activatrices de la signalisation Hedgehog, sont présentes dans 11 tumeurs. Dans 8 méningiomes, elles s'excluent mutuellement avec celles des 4 autres gènes.

La perte du chromosome 22 est l'instabilité chromosomique la plus fréquente (149 tumeurs), en relation avec la présence de mutations codantes de NF2. Elle est aussi associée de façon significative aux tumeurs de haut grade (P= 5,90 X 10-5 ; Odds ratio = 3,54). Les méningiomes de haut grade présentent en outre un nombre important d'autres anomalies chromosomiques (6,9 vs 1,7 évènements par tumeur), un taux élevé de mutations de NF2(P=0,03, OR 1,96), et sont plus répandus chez les hommes que chez les femmes.

Corrélations entre génétique, histologie et topographie
Les tumeurs ayant des mutations de NF2et/ou une perte de chromosome 22 ( NF2/chr22loss) sont principalement localisées dans les hémisphères, et les méningiomes non- NF2proviennent de la base du crâne ; les 5 présentant seulement la mutation L412F de SMO étant tous localisés à la base antérieure du crâne. Des corrélations sont aussi observées avec l'histologie. Par exemple les 12 méningiomes ayant une composante « secrétoire », dont l'évolution clinique est plus agressive, portent des mutations à la fois de TRAF7et KLF4. Pour finir, une classification des méningiomes basée sur l'expression des gènes et le chip-sequencing, technique associant l'immunoprécipitation de la chromatine avec le séquençage de l'ADN, confirme la division en 2 sous-groupes : NF2/chr22loss et non-mutant NF2, et révèle des molécules dont l'acétylation et l'expression sont spécifiques d'un sous-type.

Au final, le profil de mutations de 5 gènes et l'évaluation de l'instabilité chromosomique viennent s'ajouter à l'anatomie, à l'histologie ainsi qu'au profil d'acétylation pour identifier clairement des sous-groupes de méningiome. Ces sous-groupes pourraient prédire la réponse aux traitements (cas des inhibiteurs de Hedgehog). Ce qui serait pertinent pour des méningiomes non opérables, récurrents, ou invasifs et pourrait éviter certaines interventions chirurgicales ou des irradiations.

Clark VE et coll. : Genomic Analysis of Non-NF2 Meningiomas Reveals Mutations in TRAF7, KLF4, AKT1, and SMO. Science. 2013



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