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Journal de Neurochirurgie

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Traitement du glioblastome et Témozolomide - par webmaster le 12/12/2007 : 14:42
Traitement du glioblastome en première intention : variations autour du témozolomide

12ème congrès annuel de la SNO, Dallas, 15-18 novembre 2007

Voilà déjà deux ans que la radiothérapie avec témozolomide concomitant est devenue le traitement standard de première intention du glioblastome des patients de moins de 70 ans. C’est la publication des résultats de l’essai randomisé de l’EORTC (Stupp R et al, N Engl J Med 2005) qui montrait un gain de 2 mois sur la survie globale au profit du bras RT+TMZ concomitant qui a donné ses lettres de noblesses à ce protocole en première intention. Depuis, la communication récente de R. Mirimanoff à l’ASTRO, le 30 novembre 2007, a fait état du suivi à long terme des patients inclus dans cette étude. Elle indique qu’à 4 ans, l’avantage subsiste pour les patients qui avaient reçu RT+TMZ concomitant même si les survivants sont peu nombreux. C’est la raison pour laquelle tous les essais de phase II de traitement de première intention des glioblastomes présentés au congrès de la SNO à Dallas sont conçus avec RT+TMZ concomitant, personne ne disposant de molécules capables de détrôner le standard actuel.
Parmi les phases II présentées, celle du groupe de Lausanne (MA-10, page 51) consiste en l’association de cilengitide, un inhibiteur d’intégrines, au protocole RT+TMZ concomitant chez 52 patients avec une PFS autour de 70% à 6 mois et 34% à un an très encourageante, si ce n’est que la médiane de survie globale ne diffère pas de celle obtenue avec la série historique TMZ+RT (R. Stupp n’a pu s’empêcher de comparer, même si cela est méthodologiquement incorrect puisqu’il ne s’agit pas de bras d’un même essai randomisé). Les résultats sont encore meilleurs pour le sous-groupe MGMT methylée, mais là aussi ils sont comparables à ceux obtenus sans le cilengitide.
De son côté, l’équipe de de M. Prados (San Francisco), propose d’associer le protocole standard au Tarceva ® (MA-50, page 62) (inhibiteur du récepteur protéine kinase de l’EGF) avec une survie médiane très encourageante de 19 mois et une PFS médiane de 8 mois (65 patients inclus). A noter que dans cette étude, des analyses en IHC et/ou FISH de l’expression de l’EGFR, de l’EGFR VIII, de PTEN et de la phosphorylation d’AKT ont été réalisées pour chaque patient et les résultats finaux seront interprétés en fonction des caractéristiques tumorales initiales. F. Liberman a présenté les résultats de l’étude du RTOG (MA-51, page 62) comportant le traitement standard RT+TMZ concomitant, suivi de l’irinotecan associé aux 6 cures de TMZ de renfort. Sur 154 patients évaluables, la survie médiane est de 16 mois et la PFS médiane est de 6 mois, toutes deux non significativement différentes des données de l’étude de Stupp et collaborateurs. Cependant, les résultats interprétés en fonction des classes RPA semblent montrer un bénéfice de l’association à l’irinotécan pour les patients de classe RPA III.
Enfin, l’équipe du Memorial (New York) (MA-57, page 64) fait varier le standard en proposant après la RT+TMZ concomitant, soit du TMZ à doses métronomiques (50 mg/m² tous les jours en continu) ou à dose élevée (150 mg/m² de J1 à J7 et de J15 à J21) avec une PFS médiane et une Survie médiane avoisinant respectivement 6 mois et 16 mois dans les 2 bras. Ces résultats sont encourageants mais ces protocoles ne font gagner que quelques mois de survie. Beaucoup de communications scientifiques fondamentales laissent envisager la venue de nouveaux agents thérapeutiques ciblés. Ils sont attendus avec impatience… Mais la mise en place d’essais permettant de les comparer seuls ou en association de façon systématique demande des designs bien précis obligeant à sortir des schémas habituels et nécessitant une logistique lourde dans laquelle l’ANOCEF devra trouver sa place aux côtés des grands centres investigateurs américains (UCSF, Duke, Memorial).
Plus pragmatiques, J. Seehan et coll. (RT-03, page 115) montrent en reprenant l’histoire clinique de 380 patients répartis sur 52 centres américains qu’un délai de plus de trois mois entre le diagnostic de GBM et le début de la RT+TMZ est un facteur pronostique indépendant et fait passer la survie médiane de 47 à 41 semaines, soit un différentiel de 6 semaines qui n’est pas loin du gain apporté par les études ci-dessus !
Il faut de plus être attentif aux critères d’évaluation de l’efficacité des traitements. Ainsi, le travail de A. Brandes (MA-52, page 63) insiste sur les pseudo-progressions tumorales apparaissant à l’IRM à l’issue de la RT+TMZ concomitant. 103 patients ont été suivis pendant 16 mois. En cas de progression tumorale, un PET au 18FDG et une analyse en spectro RMN étaient réalisés et ont permis de révéler des pseudo-progressions tumorales chez 33% des patients avec un délai médian de 2 mois après la RT. Méfiance donc devant une progression précoce après RT+TMZ.
Enfin, S. Grossman a rapporté une très belle étude concernant le suivi prospectif et séquentiel du compte de lymphocytes T CD4 de 75 patients avec gliome malin à l’issue de la RT+TMZ concomitant (MA-25, page 55). Il existe une nette chute des CD4 dés le deuxième mois (<300 pour 58% des patients) et ce taux de CD4 ne cesse de décroître ensuite. Un nombre de CD4<200 est un facteur de mauvais pronostic indépendant de l’âge, de l’index de Karnovsky et du grade tumoral. La prophylaxie anti-pneumocystose et la surveillance des CD4 au delà de la période de radiothérapie seraient-elles à rajouter au standards ?

Références bibliographiques :
Stupp R et al.
Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.
N Engl J Med 2005;352:987-996


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