Macroprolactinémie

Le terme de macroprolactinémie désigne une hyperprolactinémie liée à la présence dans le sérum d‘une proportion « élevée » de big-big prolactine (il n’existe pas de consensus sur la définition du terme « élevé »).
La prolactine (PRL) circule sous de multiples formes moléculaires : la prolactine monomérique (mPRL) de 23kD à qui revient, in vivo dans l’espèce humaine, la quasi-totalité de l’activité biologique, les prolactines glycosylées (25-27kD), la big prolactine (50-60kD) et la big-big prolactine ou macroprolactine (bbPRL) (>150kD) constituée d’une mPRL liée à une IgG. Ces différentes formes de PRL sont présentes dans le plasma en proportions variables suivant les individus et leur situation physiologique, que les patients présentent ou non une hyperprolactinémie. La proportion de bbPRL peut varier de 1 à 96 % de la PRL totale suivant les sujets.
La liaison de la mPRL à une IgG augmente la demi-vie de la PRL d’un facteur voisin de 5 (Hattori et coll., J. Pharmacol Sci. 2003 Jul ;92 (3) :171-7) ce qui contribue à augmenter sa concentration.
Le diagnostic d’hyperprolactinémie est posé devant tout résultat de prolactinémie supérieur aux valeurs de référence spécifiques de la méthode de dosage utilisée. Pour que cette règle soit applicable cela implique que le résultat de prolactine soit le reflet de la concentration de mPRL (bioactive) circulante et qu’il ne soit en aucune manière modifié (et plus précisément surévalué) par la présence d’une éventuelle bbPRL (inactive). Si cette condition n’est pas respectée, un résultat de prolactine supérieur à la normale sera interprété comme la conséquence d’une hyperprolactinémie à mPRL bioactive, alors qu’il ne s’agit en fait que de la présence, en proportion plus ou moins importante, d’une forme biologiquement inactive (bbPRL). Or cette condition n’est pratiquement jamais respectée : la quasi-totalité des immunodosages actuellement sur le marché, détectent la bbPRL et la mPRL, mais avec des sensibilités variables.

- Le clinicien devra suspecter la présence d’une macroprolactinémie devant un tableau biologique d’hyperprolactinémie non accompagné des éléments cliniques et d’imagerie qui permettent d’en comprendre l’étiologie. Cette suspicion sera d’autant plus forte que seront retrouvés, dans les antécédents, plusieurs résultats discordants de prolactine provenant de laboratoires différents n’utilisant pas les mêmes techniques. Mais attention, il est important de noter qu’il peut exister simultanément une hyperprolactinémie vraie (dont l’origine est par exemple un adénome hypophysaire) et une macroprolactinémie : raison pour laquelle la prescription d’une IRM de contrôle reste justifiée.
- Le biologiste doit connaître le niveau de sensibilité à la macroprolactine de l’immunodosage qu’il utilise et doit prendre les moyens analytiques décrits ci-dessous pour être en mesure de signaler au clinicien la présence d’une macroprolactinémie.

Une seule solution : effectuer une chromatographie par filtration sur gel, quantifier la prolactinémie au cours de son élution par un immunodosage capable de reconnaître toutes les formes circulantes de prolactine et, après calcul de l’aire sous la courbe, exprimer le résultat de macroprolactine en % de la prolactine totale (figure 1).

La quantification du pourcentage de bbPRL circulante évaluée par chromatographie a conduit les auteurs à proposer une limite de « normalité ». Sous le terme «absence de macroprolactinémie » certains incluent des sujets qui présentent jusqu’à 50 % de bbPRL circulante, d’autres 40 %, d’autres 30 % et d’autres enfin 10 %. Il n’existe pas de consensus.
Mais le problème se pose-t-il en ces termes au clinicien ? Non . Il est probablement plus informatif de connaître la concentration de mPRL bioactive circulante. En effet, en se fondant sur les résultats de la chromatographie présentés figure 1, le raisonnement suivant peut être proposé. Pour le sujet A, la PRL totale est évaluée à 70 ng/mL et la bbPRL à 9 % : il est alors possible de conclure qu’il existe environ 64ng/mL de prolactine circulante biologiquement active ce qui confirme une réelle hyperprolactinémie au sens accordé à ce terme en clinique. A l’inverse chez le sujet B, la quasi-totalité de la PRL circule sous forme de bbPRL (82 %). Ce sujet ayant 105 ng/mL de PRL totale, seuls 19ng/mL circule sous forme de mPRL biologiquement active. Il ne présente donc pas une réelle hyperprolactinémie au sens accordé à ce terme en clinique.
Ce raisonnement permet ne pas avoir la même attitude thérapeutique devant deux sujets présentant 50 % de bbPRL et ayant, pour l’un 120ng/mL, pour l’autre 40 ng/mL de PRL totale.
Il convient toutefois de nuancer la validité méthodologique d’un tel calcul qui ne peut être considéré que comme un index de mPRL et non comme une véritable mesure.

L’immunodosage utilisé est-il sensible à la macroprolactine?
Les résultats de prolactinémie obtenus par 9 immunodosages différents chez 10 sujets présentant une macroprolactinémie sont présentés sur la figure 2. Le pourcentage de macroprolactine, évalué par chromatographie varie, suivant les sujets de 54 à 92 %. Tous les sujets ont moins de 20ng/mL de mPRL. Il se dégage de ce travail réalisé par Smith T.P. et coll. (J Clin Endocrinol Metab., 2002 Dec ;87 (12) :5410-5) que :
- Certains immunodosages sont particulièrement sensibles à la macroprolactine : ils dosent la bbPRL au même titre que la mPRL et conduisent ainsi à sur-évaluer la bbPRL. Ils peuvent donc amener le clinicien à entreprendre ou poursuivre de lourdes investigations à la recherche de l’étiologie d’une hyperprolactinémie à bbPRL.
- D’autres immunodosages sont moins sensibles mais aucun, parmi ceux testés dans cette étude, ne dose que la mPRL. (Des travaux réalisés dans notre laboratoire ont permis de montrer que l’immunodosage proposé par l’automate Kryptor ne reconnaissait que la mPRL (résultats non présentés).
- De plus, suivant les sujets, cette sur-évaluation n’est pas constante. Pour le sujet 2 (83 % de bbPRL) le rapport prolactinémie rendue par l’immunodosage Elecsys / mPRL est d’environ 4, alors que pour le sujet 9 (90% de bbPRL) ce rapport atteint environ 14. Cette divergence est probablement liée au fait que l’IgG ne se fixe pas sur les mêmes sites de la mPRL chez tous les sujets, les épitopes reconnus par les anticorps de l’immunodosage sont donc, suivant les cas, accessibles ou masqués.La quasi-totalité des immunodosages utilisés étant sensibles à la macroprolactine : des tests de dépistage doivent être réalisés par le biologiste.
Devant toute hyperprolactinémie, le biologiste (surtout s’il utilise une technique particulièrement sensible à la bbPRL) doit entreprendre des tests de dépistage adaptés à son immunodosage pour mettre en évidence la présence d’un pourcentage élevé de bbPRL :
- Le test le plus simple est le test de dilution (s’il n’est pas linéaire : il faut suspecter une interférence et donc une macroprolactinémie).
- Le test référent, qui a été validé, est le test au polyéthylène glycol (PEG). Sa réalisation est aisée. Il consiste à ajouter du PEG au sérum dans des conditions expérimentales précises et, après centrifugation, à redoser la prolactine dans le surnageant. Brièvement, si la prolactinémie évaluée dans le surnageant est identique à celle évaluée sur le sérum : il n’y a pas de bbPRL, le test est rendu négatif. Si la prolactine est indétectable dans le surnageant, toute la prolactine a été précipitée par le PEG : la PRL dosée dans le sérum intact était donc constituée pour tout ou partie de bbPRL : le test est rendu positif. Il existe une zone de doute entre ces deux cas extrêmes qui nécessite de prescrire une quantification de la bbPRL par chromatographie.

Présentation clinique des sujets ayant une macroprolactinémie.
Elle est extrêmement variée. Elle peut se décliner depuis le sujet asymptomatique chez qui “l’hyperprolactinémie” aura été mise en évidence lors d’un bilan systématique jusqu’au sujet symptomatique présentant un adénome hypophysaire associé à une macroprolactinémie. L’équipe de T. Brue a très bien décrit l’hétérogénéité de cette symptomatologie dans une étude portant sur 368 sujets présentant une hyperprolactinémie suspecte dont 106 étaient porteurs d’une macroprolactinémie (Vallette-Kasic S. et coll., J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb ;87 (2) :581-8).Modification de la pulsatilité
Une seule étude, à notre connaissance, a étudié ce critère (Amadori P. et coll. Endocrinol Invest. 2003 Feb ;26 (2) :148-56). En utilisant un immunodosage très sensible à la bbPRL, les auteurs ne semblent pas mettre en évidence une modification de la pulsatilité chez les sujets hyperprolactinémiques qu’ils présentent (n = 6) ou non (n = 13) une macroprolactinémie. Réponse aux tests dynamiques
La majorité des études ont montré qu’il existait une réponse “normale” au test au TRH chez les sujets présentant une hyperprolactinémie due à une macroprolactinémie. En effet, c’est à la mPRL que revient, pour l’essentiel, l’augmentation de la PRL totale : il a été montré que, lors de la stimulation, il existe une modification de la répartition des différentes formes circulantes de PRL en faveur de la mPRL (Farkouh NH et coll, J Clin Endocrinol Metab. 1979 Jun;48(6) :1026-32 ; Fraser IS et coll., J Clin Endocrinol Metab. 1989 Sep;69(3) :585-92). La différence de clairance métabolique entre ces deux formes circulantes de PRL explique très probablement cette modification.Deux remarques importantes :- Selon que l’immunodosage utilisé est sensible ou non à la bbPRL, la réponse au test ne sera pas identique : plus l’immunodosage est sensible à la bbPRL, plus la réponse est occultée.
- En interprétant le test, il faut garder à l’esprit qu’il peut exister conjointement une macroprolactinémie et un adénome hypophysaire.
Dans l’étude précédemment citée, l’équipe de T. Brue a rapporté leurs résultats concernant le test au TRH et le test au métoclopramide (tableau I).Prévalence de la macroprolactinémie.
Elle dépend de l’immunodosage utilisé et du pourcentage de macroprolactine admis par les auteurs comme étant « normal ». Brièvement, si l’immunodosage reconnaît peu ou ne reconnaît pas la bbPRL, la prévalence sera, bien entendu, très faible, mais si l’immunodosage est très sensible à la bbPRL, la prévalence peut atteindre 26% des « hyperprolactinémies » ! En d’autres termes, avec ce type d’immunodosage, dans 1 cas sur 4, un résultat de prolactinémie supérieur aux valeurs de référence spécifiques de la méthode de dosage utilisée ne correspond pas à une « hyperprolactinémie » au sens accordé à ce terme en clinique.Le pourcentage de bbPRL circulante évolue-t-il au cours de la vie?
Les données de la littérature portant sur un recul de plusieurs années s’accordent à montrer que ce pourcentage est stable.

Réponse au traitement
Aucune étude prospective, cas-contrôle, en double aveugle, n’a été publiée sur ce sujet. Par contre, de nombreuses publications, portant le plus souvent sur quelques cas, rapportent les expériences vécues. Le plus souvent il s’agit de l’évolution de la PRL circulante chez des sujets hyperprolactinémiques soumis à un traitement par les agonistes dopaminergiques avant que ne soit mise en évidence la macroprolactinémie. Dans ces cas, les auteurs ne mettent pas en évidence de différence entre les sujets présentant une macroprolactinémie et ceux qui n’en présentent pas.

Figure 1. Profils d’élution de la PRL immunoréactive par chromatographie de filtration sur gel chez 2 sujets présentant une hyperprolactinémie (PRL évaluée par la trousse OCFP07-PROL. CisBio International, données personnelles).

Figure 2. Prolactinémies obtenues par 9 immunodosages différents chez 10 sujets présentant une macroprolactinémie. La mPRL mesurée après chromatographie de filtration sur gel est également présentée. (Présentation adaptée de la figure 1 du travail de Smith TP. et coll. , J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec ;87 (12) :5410-5).

Tableau I. Comparaison de la réponse en prolactine aux tests dynamiques d’exploration de la fonction lactototrope chez 368 sujets présentant une hyperprolactinémie. Un sujet est considéré comme “présentant une macroprolactinémie” si plus de 50% de la prolactine immunoréactive est éluée dans la fraction bPRL et bbPRL. (Vallette-Kasic S. et coll., J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb ;87 (2) :581-8)..