Les tumeurs hypophysaires sont considérées comme des tumeurs bénignes (adénome hypophysaire). Seules les rares tumeurs (0,2%, une centaine de cas publiés) avec des métastases arachnoïdiennes, cérébrales ou systémiques, sont considérées comme malignes (carcinome hypophysaire). Cependant, environ 50% des adénomes, quelque soit leur type, envahissent les tissus avoisinants (dure-mère, sinus sphénoïdal, sinus caverneux, os). Ces tumeurs invasives restent considérées comme bénignes. Ceci est en contradiction avec la définition carcinologique, mais s’appuie sur trois arguments :
1/ la preuve de l’invasion histologique est rarement à la disposition du pathologiste et, malgré les progrès de l’IRM, les critères radiologiques d’invasion restent discutables (1).
2/ les adénomes invasifs pour la dure-mère ne récidivent pas plus souvent que les non invasifs (2).
3/ dans les carcinomes, comme d’ailleurs dans d'autres tumeurs endocrines, les signes histologiques de malignité sont discrets.
En effet, dans les deux récentes revues générales (3, 4) et dans le paragraphe consacré au carcinome hypophysaire de la classification de l’OMS des tumeurs hypophysaires en 2004 (5), les auteurs insistent, à juste titre, sur la présence dans la plupart des carcinomes d’un index mitotique élevé, d’un index de marquage nucléaire par le Ki-67 également élevé (>10%) et d’une immunoréactivité pour la p53 mutée. Cependant, ces signes peuvent manquer dans des carcinomes (6, 7, 8) et être présents dans les "adénomes atypiques " ou agressifs (3, 9). Ceci pose la question : les adénomes atypiques ou agressifs ne sont-ils pas en réalité des carcinomes non métastatiques ?
Depuis une dizaine d’années, différents marqueurs de prolifération sont systématiquement analysés dans toute étude histologique des tumeurs hypophysaires : les mitoses, le Ki-67, antigène nucléaire exprimé pendant toutes les phases du cycle cellulaire, le PCNA (proliferating cell nuclear antigen), protéine auxiliaire de la polymérase delta exprimée en fin de phase G1 et en phase S, et plus récemment le PTTG (pituitary tumor transforming gene).
La valeur pronostique de l’index mitotique, du pourcentage de noyaux marqués par les anticorps anti-Ki-67, dont le plus utilisé est l’anticorps monoclonal Mib-1, ou par l’anticorps anti-PCNA, leur relation avec l'invasion et la taille de la tumeur sont encore discutés. Certains auteurs (10, 11, 12, 13, 14) ont trouvé une relation entre l’index de prolifération (Ki-67/Mib-1) et l'invasion, d'autres pas (15, 16, 17, 18) ; mais la plupart des travaux sont d'accord sur la corrélation hautement significative (p<0,0001) entre l'index mitotique et l'index de marquage par le Ki-67 (14, 18). La valeur seuil de 3% pour le Ki-67 proposée pour différencier les adénomes invasifs des adénomes non invasifs (11) est encore discutée. Dans une série de 82 tumeurs hypophysaires de différents types (18), nous n'avons pas trouvé de corrélation entre l'invasion et l'expression du Ki-67, mais une corrélation hautement significative (p<0,0001) entre l'invasion et l'expression d'une protéine d'adhérence, la PSA-NCAM (polysialylated neuronal cell adhesion molecule), isoforme de la NCAM exprimée dans le cerveau et l’antéhypophyse embryonnaires. Dans un modèle animal de tumeurs hypophysaires transplantables bénignes et malignes, l'expression de cette molécule d’adhérence embryonnaire est hautement corrélée à la malignité (19). Selon le très intéressant travail de Jaffrain-Rea et al. (14), le pourcentage moyen de noyaux marqués par le Ki-67 est supérieur et plus variable dans les adénomes sécrétants que dans les adénomes non sécrétants (gonadotropes) ; les adénomes à prolactine non traités ont le plus fort pourcentage de noyaux exprimant le Ki-67 (3,68 % ± 3,30) et ce pourcentage est inférieur dans les adénomes traités par les agonistes de la dopamine. Dans deux études comparant les adénomes à prolactine de l’homme et de la femme (20, 21), nous avons montré que les macroprolactinomes plus fréquents chez l’homme que chez la femme avaient un pourcentage de noyaux marqués par le Ki-67 significativement plus élevé ; L’index mitotique et l’index de marquage par le Ki-67 étaient également significativement plus élevé dans les prolactinomes invasifs ou résistants à la bromocriptine (p<0,01) et dans les adénomes agressifs (invasifs et résistants), plus fréquents chez l’homme que chez la femme.
Le PCNA est moins étudié, car il existe des marquages aspécifiques avec certains fixateurs. Les résultats sont parallèles à ceux du Ki-67 et les pourcentages sont plus élevés, mais les corrélations n’atteignent souvent pas le niveau de significativité. Ainsi, les tumeurs récidivantes ont un index de marquage supérieur aux tumeurs non récidivantes : 13,45% vs 2,48% pour le PCNA (22) et 3,56% vs 0,8% pour le Ki-67 (23). Dans les adénomes à prolactine invasifs l’index de marquage par le PCNA est plus élevé que dans les adénomes non invasifs, mais la différence n’est pas significative (21).
Le PTTG a été récemment isolé de la tumeur hypophysaire GH4 du rat par le groupe de Shlomo Melmed (24). Cette sécurine se lie aux cohésines pour maintenir la liaison entre les deux chromatides lors de la mitose ; elle serait responsable de l’aneuploïdie de la cellule tumorale. Son expression serait augmentée dans les adénomes invasifs (25). D’après nos premiers résultats, encore trop limités pour être rapportés, ce marqueur est très intéressant, tout comme l’expression de la p53 mutée qui n’a été recherchée que dans de très rares cas de carcinomes avec métastases et d’adénomes hypophysaires atypiques ou agressifs.
En conclusion, bien qu'aucun de ces signes histologiques ne soit constant et pathognomonique d’une tumeur hypophysaire agressive ou d’un carcinome, nous pensons que l'association de mitoses (>2 mitoses/10 champs au 40), d'un index de marquage par le Ki-67/Mib1 élevé (> 2-3%), l'expression de la PSA-NCAM, l’expression de la p53 mutée et l’existence de signes histologiques d’invasion est en faveur d'un potentiel évolutif agressif qui doit être signalé au clinicien par le pathologiste.
L'évaluation de la valeur pronostique de ces marqueurs reste à établir et devra s'appuyer sur des corrélations basées sur des critères stricts d'invasion (notamment histologique) et sur le suivi d'une large cohorte de patients présentant des tumeurs agressives ou atypiques, récidivantes et non récidivantes et de carcinomes avec métastases. L'analyse de l'expression des gènes par de nouvelles techniques, telles que la RT-PCR quantitative et les microarrays, permettra d'isoler de nouveaux marqueurs tumoraux dans des sous groupes de tumeurs bien caractérisées. Ces études nécessiteront une collaboration étroite entre pathologistes, neurochirurgiens, radiologues et endocrinologues et l'analyse d'une large cohorte de patients suivis pendant une longue période ; elles permettront de redéfinir la malignité des tumeurs hypophysaires, de mieux adapter le traitement en fonction des risques de récidive et peut-être de trouver de nouvelles voies thérapeutiques.
Un PHRC national qui vient d’être retenu par le Ministère de la Santé et des Solidarités permettra, nous l’espérons, de réaliser cette recherche fondamentale et clinique avec la collaboration de tous les passionné(e)s de l’hypophyse.

1- Cottier J, Destrieux C, Brunereau L et al : Cavernous sinus invasion by pituitary adenoma MR Imaging. Radiology 215 : 463-469, 2000.
2- Meij BP, Lopes MBS, Ellegala DB et al : The long-term significance of microspic dural invasion in 354 patients with pituitary adenomas treated with transsphenoidal surgery. J Neurosurg 96 : 195-208, 2002.
3- Kaltsas GA, Nomikos P, Kontorgeorgos G et al : Diagnosis and management of pituitary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 90 : 3089-3099, 2005.
4- Scheithauer BW, Kurtkaya-Yapicier O, Kovacs TK et al : Pituitary carcinoma : a clinicopathological review. Neurosurgery 56 : 1066-1074, 2005.
5- Scheithauer BW, Kovacs K, Horvath E et al : Pituitary carcinoma. In : tumors of the pituitary gland. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (Eds) : World Health Organization Classification of tumours. Pathology and Genetics Tumours of Endocrine Organs. IARC Press : Lyon 2004, pp36-39.
6- Saeger W : Proliferation markers and cell cycle inhibitors in pituitary adenomas. Front Horm Res 32 : 110-126, 2004.
7- Beauchesne P, Trouillas J, Barral F et al : Gonadotropic pituitary carcinoma. Neurosurgery 37 : 810-816, 1995.
8- Thapar K, Yamada Y, Scheithauer B et al : Assessment of mitotic activity in pituitary adenomas and carcinomas. Endocrine Pathology 7 : 215-221, 1996.
9- Lloyd RV, Kovacs K, Young Jr WF et al : Pituitary tumors : introduction. In: tumors of the pituitary gland. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (Eds) : World Health Organization Classification of tumours. Pathology and Genetics Tumours of Endocrine Organs. IARC Press : Lyon 2004,, pp 26-29.
10- Knops E, Kitz K, Steiner E, Matula C : Pituitary adenomas with parasellar invasion. Acta neurochir suppl 53 : 65-71, 1991.
11- Thapar K, Kovacs K, Scheithauer B et al : Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the MIB-1 antibody. Neurosurgery 38 : 99-107, 1996.
12- Zhao D, Tomono Y, Nose T : Expression of P27kip1 and Ki-67 in pituitary adenomas : an investigation of markers of adenoma invasiveness. Acta Neurochir 141 : 187-192, 1999.
13- Mastronardi L, Guiducci A, Spera C et al : Ki-67 labelling index and invasiveness among anterior pituitary adenomas: analysis of 103 cases using the MIB-1 monoclonal antibody. J Clin. Pathol 52 : 107-111, 1999.
14- Jaffrain-Rea ML, Di Stefano D, Minniti G et al : A critical reappraisal of MIB-1 labelling index significance in a large series of pituitary tumours: secreting versus non-secreting adenomas. Endocrine-Related Cancer 9 : 103-113, 2002.
15- Gandour-Edwards R, Kapadia SB, Janecka IP et al : Biologic markers of invasive pituitary adenomas involving the sphenoid sinus. Modern pathology 8 : 160-164, 1995.
16- Kawamoto H, Uozumi T, Kawamoto K et al : Analysis of the growth rate and cavernous sinus invasion of pituiraty adenomas. Acta Neurochirurgica 136: 37-43, 1995.
17- Losa M, Franzin A, Mangili F et al : Proliferation index in non-functioning pituitary adenomas : clinical characteristics and long-term follow-up. Neurosurgery 47 : 1313-1318, 2000.
18- Trouillas J, Daniel L, Guigard MP et al : Polysialylated neural cell adhesion molecule expression in human pituitary tumors and related to extrasellar invasion. J Neurosurg 98 : 1084-1093, 2003.
19- Daniel L, Trouillas J, Renaud W et al : PSA-Ncam expression in rat pituitary transplantable tumors (SMtTW) is related to growth rate and malignancy. Cancer Research. 60 : 80-85, 2000.
20- Delgrange E, Trouillas J, Maiter D, Donckier J, Tourniaire J : Sex-related difference in the growth of prolactinomas : a clinical and proliferation marker study. J Clin Endocrinol Metab 82 : 2102-2107, 1997.
21- Delgrange E, Sassolas G, Perrin G, Jan M, Trouillas J : Clinical and histological correlations in prolactinomas, with special reference to bromocriptine resistance. Acta Neurochir 147 : 751-758, 2005.
22- Hsu DW, Hakim F, Biller BMK et al : Significance of proliferating cell nuclear antigen index in predicting pituitary adenoma recurrence. J Neurosurgery 78 : 753-761, 1993.
23- Shibuya M, Saito F, Miwa T et al : Proliferative potential in pituitary adenomas : measurement by monoclonal antibody MIB-1. Acta Neurochir 139 : 613-618, 1997.
24- Pei L, Melmed S : Isolation and characterization of a pituitary tumor-transforming gene (PTTG). Mol Endocrinol 11 : 433-441, 1997.
25- Zhang X, Horwitz GA, Heaney AP et al : Pituitary tumor-transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab 84 : 761-767, 1999.